Tetrahydrocannabinol

Seminar: Biologie der Drogenabhängigkeit, SS 05
Leitung: Prof. Stephan Frings, PD Dr. Blanche Schwappach

Grundlegendes zu Δ-9-Tetrahydrocannabinol (THC)

Δ-9-Tetrahydrocannabinol (THC) ist der psychoaktiv wirksamste Stoff aus der Gruppe der Cannabinoide, die aus der Hanf-Pflanze Cannabis sativa gewonnen werden können. THC ist vermutlich sowohl für die Nebenwirkungen als auch für die therapeutischen Effekte verantwortlich, die durch das Rauchen von Marihuana hervorgerufen werden.

Die akuten pharmakologischen Wirkungen der verschiedenen Cannabis-Produkte beinhalten eine Verschlechterung des Kurzzeitgedächtnisses, eine veränderte sensorische Wahrnehmung, die Einschränkung der Konzentrationsfähigkeit, Störungen der motorischen Fähigkeiten, Hypothermie, der Puls ist beschleunigt, der Blutdruck erhöht und die Schmerzempfindlichkeit ist herabgesetzt, was in der Schmerztherapie genutzt wird.
Von einer Marihuana-Zigarette die durchschnittlich 0,5 bis 1 Gramm Pflanzenmaterial enthält, werden bis zu 10mg vom Körper resorbiert.
Die Cannabinoid(Cb)-Rezeptoren finden sich hauptsächlich am präsynaptischen Spalt. Die psychoaktive Wirkung wird dort hervorgerufen durch: die Hemmung der Ausschüttung stimulierender Neurotransmitter, insbesondere Glutamat, am Nerventerminal; die Hemmung von Ca-Kanälen; Verstärkung von Na-Kanälen; Indirekte Hemmung intrazellulärer Adenlyatcyclase. Man unterscheidet Cb₁Rezeptoren, die nur im ZNS vorkommen, von Cb₂Rezeptoren die überall sonst vorkommen. THC aktiviert nur etwa 20% der Rezeptoren, die Wirksamkeit beruht daher auf der enorm hohen Cb-Rezeptordichte im Gehirn. Die betroffenen Areale im Gehirn sind die Basalganglien und das Cerebellum, der cerebrale Cortex und der Hippocampus. Nicht betroffen ist das Stammhirn, welches für essentielle Körperfunktionen wie das Atmen zuständig ist, daher ist eine tödliche Überdosierung unmöglich. (Lisa Heimann)

Abb1: THC, Strukturformel




		Abb.2: Expression von Cb-Rezeptoren im Gehirn

A single in-vivo exposure to Δ9THC blocks endocannabinoid-mediated synaptic plasticity
Mato, Chevalyere, Robbe, et. al.:
-Nature Neuroscience (2004); 585-586

Es ist bekannt, dass “Long-term potentiation” zur Bildung von Gedächtnis führt und „Long-term depression“ ein wichtiger Vorgang des Vergessens ist. Diese Vorgänge werden durch Endocannabinoide vermittelt. Dieses paper zeigt, dass Δ9-Tetrahydrocannabinol die daraus resultierende synaptische Plastizität blockiert.

Ablauf einer „Long-term potentiation“
Stimulierung mit hoher Frequenz (über 100 Hz)
Glutamat bindet an AMPA-Rezeptor: Na+-Einstrom
Mg2+-Block an NMDA-Rezeptor aufgehoben: Ca2+-Einstrom
Bindung an Calmodulin (second messenger)
Aktivierung weiterer Enzyme Verstärkung (Phosphorylierung) und Bildung neuer AMPA Rezeptoren

Ablauf einer „Long-term depression“
Stimulierung mit niedriger Frequenz (1-5 Hz)
Ca2+-Konzentration nur wenig erhöht
Statt Calmodulinbindung: Aktivierung von Phosphatasen Dephosphorylierung und teilweise Internalisierung von AMPA Rezeptoren

Reduzierte Depression in THC-Mäusen:
Durch CB1R Agonist CP55940 induzierte Depression ist reduziert in THC-injizierten Mäusen:




	Hauptaussagen des papers: Eine einzige in vivo Verabreichung von Δ9THC verhindert retrograde Signalübertragung im Nucleus accumbens und im Hippocampus (in vitro) Dies führt zu Veränderungen der synaptischen Plastizität im Belohnungs-Reaktionsweg Funktionale Toleranz des CBR1 kann ein Grund sein für die Unterdrückung der eCB- vermittelten synaptischen Plastizität nach akuter THC-Einwirkung (Anne Woitecki)

Mustard oils and cannabinoids excite sensory nerve fibres through the TRP channel ANKTM1
Jordt et al. Nature 427, 260-266 (2004)

Nocireceptoren können durch Capsaicin aktiviert werden, die Aktivierung erfolgt über den TRPV-1 Receptor. Auch Senföl (Mustard Oil) kann Nocireceptoren aktivieren, Sensitivität bleibt auch bei TRPV-1 -/- Mäusen erhalten. Also wirkt Senföl über einen anderen Rezeptor. THC kann ebenfalls Nocireceptoren aktivieren, die Art und Weise ähnelt Senföl (Calcium abhängig, unabhängig von TRPV-1, Ruthenium Rot inhibiert).

Ein möglicher Rezeptor für MO und THC ist der Rezeptorkanal ANKTM1. Dies wurde durch Experimente, in denen ANKTM1 durch MO und THC aktiviert wurde, bestätigt (Abb.1).
Da TRP Kanäle Teil einer Signalkaskade sind (Abb 2), wurde als nächstes untersucht ob Calcium ausreichend und/oder notwendig für die Aktivierung von ANKTM1 ist. Die Experimente hierzu zeigten das Calcium zwar ausreichend ist um AMKTM1 zu aktivieren, jedoch für eine Aktivierung nicht notwendig ist. Allerdings wird die Anregung durch Calcium verstärkt.

Allgemein zeigen diese Ergebnisse das MO und THC als direkte Rezeptor-Antagonisten wirken können, ein indirekter Aktivierungsmechanismus mit anderen beteiligten Molekülen konnte aber nicht ausgeschlossen werden.
(Philip Hundeshagen)

Abb. 1 Mustard oil, THC und Cannabinol erzeugen gleiche Anregungen in sensorischen Nervenzellen die ANKTM1 exprimieren

Abb. 2 Aktivierungsweg der TRP-Kanäle: Signalkaskade bewirkt Ca²⁺ Freitsetzung, dadurch Aktivierung des TRP-Kanals


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