Musterbildung, Chemotaxis und Mathematische Biologie
2. Zwei Stoffe - Aktivator und Inhibitor
1. Einleitung
Die Muster auf Conchas (Muscheln und Schneckengehäuse) sind zeitliche Protokolle einer Musterbildung, eines dynamischen Systems. Wegen einfacher Verfügbarkeit können sie zur biologischen Modellbildung der Entwicklungsbiologie gewählt werden. Während des Wachstums werden verschiedene Pigmentpartikel unterschiedlich stark in die kalkige Schale eingebaut. Die Musterbildung wird von den Zellen des Mantelrandes an der Wachstumskante generiert. Die Oberflächenstruktur kann mit diesen Mustern ebenfalls generiert werden, wenn man dabei die Konzentration des Pigments durch eine zweite räumliche Dimension ersetzt. Modelliert werden Konzentrationen von Biomolekülen durch folgende Eigenschaften:
• Grundproduktion – von der Konzentration unabhängig, ist notwendig um die Dynamik bei geringer Konzentration zu starten (nach Störungen zu regenerieren)
• Autokatalyse – von Selbstverstärkung abhängige Produktionsrate
• Abbaurate – Sie bestimmt die Intervalle der Interaktion, die Geschwindigkeit der Aktionen der Stoffe, und damit auch eine Zurückstellung von Abweichungen von stabilen Zuständen
• Diffusion – erfolgt zwischen den Zellen, bestimmt Geschwindigkeit der Aktivierungs- bzw. der Reaktionsausbreitung
• Sättigung – unabhängig von den stabilen Zuständen, die bereits aufgrund von den oberen Eigenschaften bestehen können, kann ein Stoff einer Sättigung unterliegen, die z.B. durch Enzymauslastung oder begrenzter Kapazität der Zellen bzw. deren Zwischenräume entsteht
Diese Eigenschaften können selbst abhängig sein (vom Ort, von den anderen Eigenschaften, von den Eigenschaften der anderen Stoffe)
Eine Selbstverstärkung eines Stoffes, hier Autokatalyse, erfolgt, indem der Stoff seine Bildung in einer Zelle fördert. Durch die Autokatalyse wird der Prozeß nichtlinear (Chaotische Dynamik) Neben den Fluktuationen in Auswirkung der anderen Parameter (z.B. durch wärmebedingte Hemmung bei Produktion und Zerfall, Auslastung von Membranen bei Diffusion) bedingt die positive Rückkopplung des Stoffes die Komplexität.
Der Stoff kann verklumpen (Verbindungen und Komplexe bilden) und dadurch nicht in der tatsächlich vorrätigen Anzahl als Aktivator für seine Weiterherstellung dienen. Die Nichtlinearität wird am besten durch die Labilität der Gleichgewichtszustände verdeutlicht: Sind Änderungen in beide Richtungen möglich, während sich Zellen im Gleichgewicht befindet und nicht von außen aktiviert werden, können die Richtungen aufgrund der Fluktuationen verschieden ausfallen, verschiedene Muster initiieren.
Der entscheidende Einfluß der Nichtlinearität in den Reaktions-Diffusions-Systemen wird bedingt durch die Turing-Instabilität trotz der Stabilität dieser Systeme wenn sie unabhängig vorliegen.
2. Das einfache Modell: Zwei Stoffe - Aktivator und Inhibitor
Ein primärer Mechanismus ist die Aktivator-Inhibitor-Reaktion. Damit lassen sich die Hauptgruppen der Muster generieren (stabil, oszillierend, bistabil). Der Aktivator ist autokatalytisch, sein Antagonist ist dazu umgekehrt proportional. Das Pigment wird ab einer bestimmten Aktivatorkonzentration gebildet. Die Hemmung kann durch folgende Interaktion bestehen: Reduktion der Autokatalyse, Reduktion der Grundproduktion, Erhöhung der Abbaurate. Die Hemmung der Autokatalyse ist eine direkte Störung der Aktivatorkonzentration. Ein Gleichgewicht stellt sich ein, wenn sich die zwei kompetitiven Stoffe in ihrem Konzentrationen nicht zu stören vermögen. Dafür kann es mehrere Konzentrationsverhältnisse geben:
• natürliches instabiles Gleichgewicht : Katalyse £ Hemmung ; natürliches Gleichgewicht der Grundproduktionen ; davon kann es mehrere geben
• sättigungsbedingtes Gleichgewicht : Katalyse > Hemmung ; Sättigung vom Aktivator, dadurch ist Inhibitor mit-gesättigt
• Ausbildung von Maxima des Aktivators, die von den dadurch mitgebildeten Inhibitor getrennt werden
Letztere zwei können und müssen sich aufgrund von Fluktuationen aus dem 1. Gleichgewicht bilden und sind kombinierbar.
Für 3. ist notwendig, daß der Inhibitor eine Ausbreitung der Maxima verhindert, d.h. daß er den Aktivator zwischen den Maxima unbedingt auf dem natürlichen Gleichgewicht hält. Dank der Menge, die sich bei der Katalyse in den Maxima bildet, ist er dazu bereit, braucht nur weitreichende Wirkung in deren Umgebung. Das gewährleistet eine deutlich größere Diffusion als die des Aktivators. Die Abbaurate des Inhibitors muß auch die des Aktivators übertreffen, damit es reaktionsschnell bleibt, damit es den stabilen Zustand sichert. Das stabile Maxima-Muster erzeugt auf der Concha Streifen senkrecht zur Wachstumskante. Über die Diffusion und Sättigung kann man die Breite und die Abstände der Maxima regulieren. Diese müssen trotz überall gleicher Parameter nicht übereinstimmen.
A-S Hohe Diffusion des Aktivators A-S Geringe Diffusion des Aktivators
Ein oszillierendes System entsteht durch die größere Abbaurate des Aktivators. Die Verzögerung ergibt sich durch die verlangsamte Reaktion des Antagonisten. Dieses kann dadurch schneller wachsen, wird aber von dem jetzt langlebigeren Inhibitor eingeholt und wieder minimiert. Abhängig von den Diffusionen und ihren Verhältnissen entstehen globale Oszillationen oder Wanderwellen, d.h. eine wandernde Aktivierung. Für diese ist eine Schrittmacher-Region erforderlich, das z.B. eine ortsabhängige Modifikation ermöglicht (erhöhte Grundproduktion oder Autokatalyse). Man kann das System (v.a. über die Abbauraten) auf einen bistabilen Zustand einstellen. Dadurch sind beide Zustände (stabil, oszillierend) generierbar.
In Gleichungen sieht dieses Grundsystem folgendermaßen aus:
Aktivator: ¶ a/ ¶ t = s(a²/(b{1 + s a a²}) + b a ) – r a a + D a ( ¶ ²a/ ¶ x²)
Inhibitor: ¶ b/ ¶ t = sa² + b b – r b b + D b ( ¶ ²b/ ¶ x²)
Die Parameter:
s:= Quelldichte (Fähigkeit zur Autokatalyse) a²:= Selbstverstärkung
/b:= Hemmung der Selbstverstärkung {1 + s a a²}:= Sättigungsterm der Autokatalyse
b i := Grundproduktion r i := Abbaurate D i := Diffusion ist proportional zur zweiten Ableitung, weil es Konzentrationsänderungsgleichungen sind.
Aufbauend auf solchen Reaktions-Diffusions-Modellen lassen sich sehr viele Conchamuster beschreiben. Darüber hinaus können diese Modelle aber für viele Erscheinungen benützt werden: jede Musterbildung in der Entwicklung (z.B. Achsen-Ausbildung, Regeneration (Hydra), Differenzierung), Phyllotyxis, Wanderwellen (Nervenleitung, Blutgerinnung).
Insbesondere auch für die Aggregation von Dictyostelium. Bei Nahrungsmangel sammeln sich diese einzelligen Schleimpilze und bilden zuerst einen slug, der mobiler ist und später gar einen differenzierten Fruchtkörper, dessen Sporen weite Entfernungen erreichen. Die Aggregation und Fortbewegung des slug geschieht mittels oszillierender Ausschüttung von cAMP. Hierzu ist sinnesphysiologisch notwendig den Gradient und die Lokalität der eintreffenden Moleküle auf der Zellmembran zu erfassen.
Autor: Parczewski
3. Quellen
Hans Meinhardt: "Wie Schnecken sich in Schale werfen"
James D. Murray: "Mathematical biology"
K.P. Hadeler et al: "Mathematics inspired by biology" (LNM 1714)