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Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
Pharmakokinetik
Beschäftigt sich damit, den zeitlichen Verlauf von Arzneistoffkonzentration im Organismus, d. h. in verschiedenen biologischen Flüssigkeiten und Geweben, zu beschreiben. Die Pharmakokinetik beinhaltet die Prozesse der Resorption, der Verteilung, der Metabolisierung u
Bioverfügbarkeit
Anteil der verabreichten Dosis, der in unveränderter Form im systemischen Kreislauf erscheint und die Geschwindigkeit mit der dies geschieht. Gemessen wird z.B. die Plasmakonzentration zu verschiedenen Zeitpunkten nach oraler Gabe.
Biologische Halbwertszeit (=Eliminationshalbwertszeit)
Zeit, in der die Hälfte der Wirkstoffmenge in biologisch aktiver Form vorliegt, während die andere Hälfte bereits inaktiviert wurde (biotransformiert oder eliminiert wurde).
Ist die Halbwertszeit lang, so genügen geringe Mengen Erhaltungsdosen, um die einmal erzielte therapeutische Konzentration aufrecht zu erhalten.
Biotransformation
Biochemischer Umbau oder Metabolismus von Wirkstoffen.
Die Biotransformation kann somit zu einer Wirkungsabschwächung bzw. vollständigen Inaktivierung (Entgiftung) oder – eher seltener – zu einer Bioaktivierung und wenn, der aktive Metabolit toxischer ist als die Ausgangssubstanz, zu einer Giftung führen.
Das Hauptorgan der Biotransformation ist die Leber.
Toleranz (=Gewöhnung)
Bezeichnet die Wirkungsabschwächung eines Pharmakons bei wiederholter Zufuhr
Kann durch Dosiserhöhung durchbrochen werden.
Pharmakodymanische Toleranz Verminderte Ansprechbarkeit des Erfolgsorgans z.B. bei Opioiden (durch Hochregulation der Adenylatcyclase)
Arzneimittelinteraktion
Ist die qualitative und/oder quantitative Veränderung der Wirkung einer Substanz, die bei Anwendung erst in Gegenwart einer anderen Substanz auftritt.
Die Applikation kann erfolgen:
- Intravenös
- Oral
- Rektal (durch den Mastdarm)
- Inhalation
- Über die Haut
Die Ausscheidung erfolgt:
- Renal (mit dem Urin)
- Biliär (Galle) und intestinal (Darm)
- Pulmonal ( mit der Ausatmungsluft))
Therapeutisches Monitoring
Bestimmung von Plasmaspiegeln mit dem Ziel, Informationen über die individuelle Pharmakokinetik des einzelnen Patienten zu erhalten und gegebenenfalls die Dosierung anzupassen.
First Pass Effekt
Ausmaß, mit dem ein Wirkstoff bei seiner ersten Leberpassage eliminiert wird.
Durch rektale, sublinguale oder intravenöse Gabe kann der First – pass – Effekt umgangen werden.
Clearance
Die Clearence ist ein Maß für die Ausscheidungsgeschwindigkeit eines Stoffes. Sie stellt das Volumen der untersuchten Körperflüssigkeiten dar, das pro Zeiteinheit von der Substanz geklärt wird. Je größer die Clearance für einen Stoff ist, umso schneller verschwindet dieser, sei es durch Metabolisierung oder durch Elimination.
Pharmakodynamik
Beschäftigt sich mit der Lehre von der Beeinflußung biologischer Funktionen oder Strukturen. So wie der Art der Wirkung (Wirkungsprofil, Wirkqualität, Struktur- spezifische- und unspezifische Wirkungen),dem Wirkungsmechanismus, dem Ort der Wirkung, der Wirkstärke (Potenz/potency) sowie der Wirksamkeit (Effektivität/efficacy).
Pharmakologische Rezeptoren
Hierbei handelt es sich um Intrazelluläre oder membranständige Proteine, die nach Bindung eines Liganden an eine für diesen spezifische Bindungsstelle über eine rezeptorvermittelte Signaltransduktion einen Effekt hervorrufen, darunter:Wirkungsmechanismus
- Interaktion mit membranständigen Rezeptoren.
- Öffnung oder blockieren von Spannungsabhängen Rezeptoren
- Regulation der Gentranskription durch cytosolische oder membranständige Rezeptoren
- Beeinflussung von Transportern
- Hemmung oder Aktivierung von Enzymen
Intrazelluläre Rezeptoren
Intrazelluläre Rezeptoren kommen im Zytoplasma und im Zellkern vor.
Im Zytoplasma sind sie mit Hitze-Schock –Proteinen assoziiert, die für die korrekte Faltung der Rezeptorproteine verantwortlich sind.
Signaltransduktion
Es bildet sich ein Ligand-Rezeptor- Komplex durch das Andocken des Liganden an das C-terminale Ende des Rezeptors.
Danach dissoziieren die Hitze-Schock- Proteine ab, und die Liganden bindende Domäne kann über ihre sog. Zinkfinger an die DNA binden Aktivierung der Genexpression
Verbindet sich der Hormon –Rezeptor-Komplex mit einem Transkriptionsfaktor, so kann dieser nicht mehr an seine DNA-Promotorsequenz binden Genexpression ist gehemmt.
Membranständige Rezeptoren
- G-Protein-gekoppelte Rezeptoren
- Liganden-gesteuerte Ionenkanäle
- Enzym-assoziierte Rezeptoren.
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren
Sie interagieren mit einem Guanin-Nucleotid bindenden Kopplungsprotein (G-Protein)
Zu ihnen gehören Rezeptoren für Neurotransmitter, sowie Opioid - Rezeptoren
Neurotransmitter Rezeptoren
- Adenosin
- Adrenerge
- ATP
- Dopamin
- Histamin
- Opioid
- Serotonin- Rezeptoren
Signaltransduktion
Nach Andocken des Liganden an den Rezeptor findet eine Konformations -änderung des Rezeptors statt, welches die weitere Reaktionskaskade auslöst.
Dabei kann das G-Protein einen Ionenkanal direkt beeinflußen oder durch Interaktion mit einem Enzym die Bildung eines second messenger induzieren oder hemmen.
Wichtige durch G-Protein beinflußbare Enzyme
- Adenylatcyclase, deren Stimulation die Bildung von cyclischem Adenosin -monophpsphat (cAMP) bewirkt
- Phospholipase C, die durch Spaltung von Phosphatidyl-inositol-4,5-triphosphat die beiden second-messenger Inositol-1,4,5-triphosphat (IP3) und Diacylglycerol (DAG) bildet.
Ionenkanal-Rezeptoren
Sie werden durch Proteine gebildet und durch Konformationsänderung der Kanalproteine geöffnet oder geschlossen werden.
Natrium-, Kalium-, Calcium-, Chlorid-, Kanäle
Treibende Kraft ist der Konzentrationsgradient zwischen Extra -und Intrazellularraum.
Liganden- oder spannungsabhängige Ionenkanäle.
Die an Ionenkanälen angreifenden physiologischen Liganden werden schnelle Neuro- transmitter genannt.
Nicotin - Rezeptoren
Enzym assoziierte Rezeptoren
- Rezeptoren mit Tyrosin – Kinase Aktivität.
- Rezeptoren mit assoziierten Tyrosinkinasen.
- Rezeptoren mit Guanylatcyclase-Aktivität.
- Rezeptor-Serin/Threoninkinasen.
Dosis Wirkungskurve
Kurve mit der Darstellung der Wirkungsstärke eines Wirkstoffes (in Prozent der maximalen Wirkungsstärke = 100%; Ordinatenwerte) bei verschiedenen Wirkstoffkonzentrationen (mol/l; Abszissen-Werte).
ED50-Wert
Ist die Dosis, bei der die Hälfte (50%) des Maximaleffekts erreicht wird bzw. bei der 50% der Versuchsobjekte die erwartete Wirkung zeigen.
Entsprechend ist ED 95 die Dosis bei der 95% der Wirkung erreicht werden.
Therapeutische Breite
Die therapeutische Breite einer Substanz ist ein Maß für die Sicherheit zwischen therapeutischer und toxischer Wirkung: Ein Pharmakon ist umso ungefährlicher, je größer seine therapeutische Breite ist.
Blut-Hirn-Schranke
Ist eine selektiv durchlässige Barriere zwischen Blut und der Hirnsubstanz, durch die der Stoffaustausch mit dem ZNS einer aktiven Kontrolle unterliegt.
(Alexandra Sauer )
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