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Seminar: Biologie der Drogenabhängigkeit, SS 05
Leitung: Prof. Stephan Frings, PD Dr. Blanche Schwappach
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Grundlegendes zu Coffein und Nicotin
Coffein: 
Coffein kommt in der Natur in Kaffeebohnen, Tee- und Mateblättern, Kolanüsse und in Blättern, Samen und Früchten von über 60 Pflanzenarten vor. Im Alltäglichen Leben begegnet einem Coffein im Kaffee, Tee, Cola-Getränke Schokolade, Eiscreme und Energydrinks. Coffein ist ein Pflanzen-Alkaloid (Xanthin-Derivat), das diesen als Fraßschutz vor natürlichen Fressfeinden dient.
Coffein entfaltet seine Wirkungen nach Aufnahme in den Körper sehr schnell und erreicht sein Wirkungsmaximum nach ca. 30min; die Halbwertszeit beträgt 3,5 – 5 Stunden. Die physiologischen Wirkungen des Coffeins sind erhöhte Konzentrations- Leistungsfähigkeit, Psychische Aktivität, Verhaltensaktivität und motorische Aktivität und erniedrigtes Müdigkeitsgefühl & Abgeschlagenheit. Desweiteren beobachtet man eine gesteigerte Herzleistung, eine erhöhte Magensaftsekretion und eine Verminderung des Kopfschmerzes (durch eine Verengung der Blutgefäße im Gehirn).
Die Letale Dosis beträgt ~ 10g Coffein, was ungefähr 100 Tassen Kaffee entspricht.
Die zellulären Wirkungsmechanismen zeigen sich bei den Mengen, die ein Mensch an Coffein zu sich nimmt in einer Blockade von Adenosin-Rezeptoren (Abb 1). Der Neuromodulator Adenosin hat auf Nervenzellen eine sedative (beruhigende) Wirkung, die durch die Blockade der Adenosin-Rezeptoren durch Coffein aufgehoben wird. Ein weiterer Wirkungsmechanismus des Coffeins ist die Inhibierung der cAMP-spaltenden Phosphodiesterase (Abb.2). Cyclisches-AMP ist ein kurzlebiger second messenger, dessen Halbwertszeit durch Coffein erhöht wird.
Eine tägliche erhöhte Coffein-Aufnahme ist assoziiert mit einer „suchtähnlichen“ Gewöhnung, nach der WHO gehört Coffein aber nicht zu den suchterzeugenden Drogen. Es kann auch bei Coffein zu Entzugserscheinungen wie Kopfweh, Müdigkeit, Reizbarkeit und Nervosität kommen. |
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Abb. 1: Dosis-Wirkungskurve für Coffein
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Nicotin:
Nicotin ist wie Coffein chemisch gesehen ein Pflanzen-Alkaloid und stellt den psychoaktiven Bestandteil des Tabaks dar (Tabak besteht aus insgesamt ca. 4000 Inhaltsstoffen). Im Zigarettenrauch ist Nicotin an Teerpartikel gebunden.
Beim Rauchen einer Zigarette (diese enthält zwischen 0,5 und 2,0mg Nicotin) werden nur 20% des Nicotin inhaliert und gelangen in den Blutstrom. Die Metabolisierung des Nicotins erfolgt im menschlichen Körper durch das Leber-Enzym CYP2A6. Die Halbwertszeit beträgt 2 Stunden. Die pharmakologischen Effekte von Nicotin sind erhöhte psychomotorische Aktivität, Kognitive-Funktionen, Wachsamkeit, Sensomotorik und Aufmerksamkeit.
Auf körperlicher Ebene wird der Herzschlag, Blutdruck und die Herzkontraktilität erhöht.
Auf zellulärer Ebene aktiviert Nicotin den nicotinischen Acetylcholin-Rezeptor (Abb.1) im Zentralen und peripheren Nervensystem. Im Gehirn ist dieser Rezeptor an den Präsynaptischen Nervenendigungen von Dopamin, Acetylcholin und Glutamat freisetzenden Neuronen lokalisiert.Eine Stimulation des Rezeptors führt zu einer erhöhten Transmitter-Freisetzung; so wird zum Beispiel das Dopamin-Level im Limbischen System erhöht, was eine stimulierende und antidepressive Wirkung hat.
Beim Rauchen einer Zigarette ist das Nicotin nur für die pharmakologischen Effekte verantwortlich. Die mit dem Rauchen einhergehenden Erkrankungen wie ein erhöhtes Risiko von Herzerkrankungen, Chronische Bronchitis, Arteriosklerose der Beinaterien und ein erhöhtes Krebsrisiko (Kehlkopf, Mundhöhlen, Bauchspeicheldrüse, Magen, Nieren),sind auf die anderen Bestandteile einer Zigarette zurückzuführen: Teer (= aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe /Phenol), Nitrosamine, Ammoniak, Kohlenmonoxid, Schwermetalle und weitere ca. 600 Bestandteile die die Tabakindustrie einer Zigarette beimischt. Anders als bei Coffein induziert Nicotin eine eindeutige physiologische und psychologische Abhängigkeit, die sich in Entzugserscheinungen wie Sehnsucht nach Nicotin, leichter Reizbarkeit, Beklemmung, Angst, Konzentrationsprobleme und Schlaflosigkeit zeigt.
Nicotinaufnahme während der Schwangerschaft führt zu einer reduzierten Sauerstoffzufuhr zum Fötus was zu Fehlgeburten, Totgeburten und Frühgeburten führen kann. Außerdem sind irreversible psychische Schäden (Kinder mit niedrigeren Intelligenzquotienten und vermehrt Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom / Hyperaktivität). Außerdem tritt Nicotin während der Stillperiode in die Muttermilch über, sodass der Nicotin-Spiegel des gestillten Kindes u.U. genauso hoch sein kann, wie der der rauchenden Mutter. (Philipp-Niclas Pfenning)
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Abb1: Wirkungsweise von Nikotin
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Nicotine Activation of 4* Receptors: Sufficient for Reward, Tolerance, and Sensitization
Andrew R. Tapper et al
Science Vol 306 5 November2004
Es wurden Mausmutanten entwickelt, die eine Punktmutation (Leu 9´ Ala 9`) in der porenformenden M2-Domäne der 4-nikotinischen Untereinheit besitzen.
Diese 4*-Rezeptoren sind hypersensitiv gegen Nikotin. Selektive Aktivierung der 4*-nikotinischen ACh-Rezeptoren durch geringe Mengen von Agonisten zeigen die Nikotineffekte, von denen man glaubt sie seien wichtig bei Abhängigkeit, Reaktion auf akute Nikotinverabreichung, Toleranz & Sensibilisierung aufgrund chronischer Nikotingabe.
Nikotinabhängigkeit beginnt damit, dass Nikotin an nikotinische ACh-Rezeptoren (nAChRs) im ZNS bindet. Zahlreiche Unterarten der nAChRs werden im mesocorticolimbischen System exprimiert und sind wahrscheinlich sowohl bei den akuten als auch bei den chronischen Effekten der beginnenden Nikotinabhängigkeit involviert.
Das Paper zeigt, dass chronische Einwirkung von Nikotin eine funktionelle Hochregulierung verursacht und bei den Leu9`Ala-Mausmutanten bereits durch geringe Dosen von Agonisten Abhängigkeitsreaktionen, wie Belohnung, Toleranz Sensibilisierung hervorgerufen werden.
Nikotinsucht, die größte Ursache vermeidbarer Todesfälle der Welt, führt zu über 4 Millionen Rauchertoden jährlich. (Sabrina Pleier)
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Fig.1 Hypersensitive nicotine responses and functional up-regulation assayed via optically measured calcium influx in ventral midbrain neuronal cultures from Leu9`Ala heterozygous and WT mice. Average responses from 4-week-old WT (A) and Leu9`Ala (B) ventral midbrain cultures in response to 10 nM to 100 µM nicotine.
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Involvement of DARPP-32 phosphorylation in the stimulant action of caffeine
[Lindskog et al.: „Nature“ 418, 774-778 (2002)]
Zusammenfassung :
Striato-Pallidale Neurone exprimieren den Adenosin-Rezeptor 2A (A2A), dessen Aktivierung in den cAMP/PKA-Signalweg mündet und zu entspanntem Verhalten führt. Koffein blockiert A2A, benötigt aber zur Erhöhung motorischer Aktivität funktionstüchtiges DARPP-32-Protein, wie knock-out Mutanten bei Gabe von Koffein (Abb.1) bzw. dem selektiven A2A-Antagonisten SCH58261 (Abb.2) zeigen. Weiterhin wurde gezeigt, dass ein A2A-Agonist (CGS21680) Wildtypen sediert, diesen Effekt aber nur deutlich abgeschwächt auf DARPP-32 -/- ausübt (Abb.3). In Abb. 1-3 sind Wildtypen durch schwarze, DARPP-32-/- durch weiße Quadrate dargestellt.
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Es war bereits bekannt, dass DARPP-32 an Thr75 durch Cdk5 phosphoryliert und durch Protein-Phosphatase 2A (PP2A) dephosphoryliert wird, und dass DARPP-32-Thr75-P als PKA-Inhibitor wirkt. Eine vermeintliche Rolle des DARPP-32 bei der Koffein-induzierten Signaltransduktion wurde nun bestärkt, indem gezeigt wurde, dass Koffein (Abb.4) und SCH58261 (Abb.5) den Level an DARPP-32-Thr75-P erhöhten.
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Dieser erhöhte Phosphorylierungsgrad konnte prinzipiell auf 3 Wegen entstanden sein:
a) durch aktivere Cdk 5
b) durch gehemmte PP2A
c) durch eine Kombination aus beidem
Das Phänomen wurde im weiteren Verlauf durch eine direkte Cdk5- und eine indirekte PP2A-Aktivitätsmessung auf eine Hochregulation der Phosphatase zurückgeführt.
Insgesamt ergibt sich daraus, und unter Berücksichtigung früherer Ergebnisse, das in Abb.6 dargestellte Schema für den untersuchten Signaltransduktionsweg (aus: JM, Nature 418, 734-736 (2002) ; Dickere Pfeile und Balken sowie dunklere Farben deuten höhere Aktivitätslevel an).
Demzufolge führt die durch Koffein verursachte reduzierte PKA-Aktivierung zusätzlich zur Entstehung eines PKA-Inhibitors (positive Rückkopplung) und letztlich zu einer reduzierten Anzahl phosphorylierter Zielproteine. Indem diese Interpretation der „Thr75-P-Schleife“ (vgl. Abb.6) eine Rolle bei der Langzeitwirkung des Koffeins zuschreibt, erklärt sie auch folgenden Befund:
Bei hohen (Abb.7) und anfänglich auch bei niedrigen (= lokal dennoch hinreichend hoch; Abb.1) Koffeinkonzentrationen lässt sich zwischen Wildtypen und DARPP-32 -/- kein Unterschied in der Reaktion feststellen. (Markus Krieger)
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