Halluzinogene

Seminar: Biologie der Drogenabhängigkeit, SS 05
Leitung: Prof. Stephan Frings, PD Dr. Blanche Schwappach

Grundlegendes zu Halluzinogenen:

Was sind Halluzinogene?
Psychedelische Drogen sind eine sehr heterogene Gruppe, sowohl von ihrer Molekülstruktur, als auch von ihrer Wirkung an unterschiedlichen Neurotransmittersystemen. Sie wirken alle auf das ZNS und dort an verschiedenen Rezeptoren. Einheitlich ist, dass sie in hohen Dosen Halluzinationen bewirken können und Änderungen im sensorischen Input.

Einteilung:
Anticholinerge psychedelische Drogen: Scopolamin
Katecholaminähnlich Drogen: Mascalin, DOM, MDA, DMA, MDMA (Ecstasy), Myristin, Elemicin
Serotoninähnlich Drogen:LSD

DMT(Dimethylthryptamin)
Psilocybin, Psilocin, Bufotenin
Ololiuqui
Harmine

Glutaminerge NDMA-Rezeptor Antagonisten

Phencyclidin
Ketamin
Dextromethorphan (DXM)

Opioid Kappa Rezeptor Agonisten

Salvinorin A


	Anticholinerge psychedelische Drogen


	Scopolamin



	Abb.1: Scopolamin, Strukturformel

Da durch diese Droge Acetylcholinrezeptoren geblockt werden und es Ach Rezeptoren im Rückenmark und Gehirn gibt hat diese Droge nicht nur halluzinogene Wirkungen, sondern auch viele unangenehme Nebenwirkungen auf das periphere Nervensystem:

Wirkung auf das PNS:
trockene Haut, trockener Mund, verzerrte visuelle Wahrnehmung, erweiterte Pupillen, Bluthochdruck, erhöhter Herzschlag und erhöhte Körpertemperatur

Wirkung auf das ZNS:
Kleine Dosen: Leichte Euphorie, mentale Verwirrung, traumloser Schlaf, Aufmerksamkeitslosigkeit, Bewusstseinstrübung

Hohe Dosen:Delirium, mentale Verwirrung, Stumpfheit, Koma, respiratorische Depression

durch die schlechten Wirkungen als Droge unattraktiv!

Scopolamine kommt in hohen Konzentrationen in Atropa belladonna (Tollkirsche), Datura stramonium (Jamestown weed) Mandragora officinarum vor. Medizinisch wird es in manchen Reisetabletten eingesetzt

Katecholaminähnliche Drogen(



	Abb. 2: Katecholaminsystem

	Diese Drogen wirken an dopaminergen Neuronen (Katecholaminähnlichkeit; Katecholamine: z.B. Adrenalin, Noradrenalin), indem sie die Wiederaufnahme von Dopamin in die präsynaptische Zelle blockieren (wie auch Amphetamine). Dadurch entsteht ein Dopaminüberschuss im Synaptischen Spalt (andauernde Aktivierung der Postsynaptischen Zelle) und die Dopaminspeicher werden geleert (=> kurzzeitige Depression nach Drogeneinnahme). Die Psychedelisch Wirkung wird durch die Steigerung der Serotonin Neurotransmission an 5-HT2A Rezeptoren hervorgerufen. Mescalin: Aktives Agens aus Peyote (Lophora williamsii), der Hut wird getrocknet und gegessen. Seit precolumbianischer Zeit wird er bei religiösen Ritualen der Azteken und mexikanischen Indianern verwendet. Bei orale Gabe wird es schnell und komplett absorbiert, wirkt ~10h, Dosis 5 mg/kg. Nach einem Trip wird die Einsicht beibehalten 1918 wurde die chem. Struktur aufgeklärt und seit dem werden synthetische Varianten hergestellt. Synthetisch hergestellte Amphetaminderivate niederen Dosen: mittlere Bewusstseinsstimulierende Effekte hohe Dosen: psychedelische Effekte Die synthetischen Derivate sind potenter und toxischer als Mescalin MDMA – Ecstasy Watteweiche Welt, Sehr positive Stimmung Psychische Probleme: Beeinträchtigung des Gedächtnis (verbal und visuell), Beeinträchtigung der Entscheidungsfindung, Größere Impulsivität und Fehlen der Selbstkontrolle Panikattacken und Entzugserscheinungen, Paranoia, Selbstentfremdung und Flashbacks, Depressionen, bei denen manchmal nur SSRI hilft. Es wird vermutet, dass serotonerge und dopaminerge Neurone sterben Bei Menschen mit Herz-Kreislaufproblemen ist der Blutdruck- und Temperaturanstieg sehr gefährlich 1,5-3.5% der 15-30 jährigen haben X in den letzten Jahren genommen Australische Studie: 1999 „verantwortungsvoller“ Umgang mit X Heute weit reichender polydrug use 20% der betroffenen haben Hilfe bekommen, 15% wollen Hilfe Die Pathologie der schlechten Symptome sind unklar ! Die Effekte auf die Serotonin Neurone sind reversibel, die Beeinträchtigungen der Gedächtnisfunktionen können noch länger anhalten (6 Monate bis 2 Jahre) !! Bei Langzeitgebrauch kann eine Serotonin Fehlfunktion auftreten, Frauen sind für diese Fehlfunktion anfälliger als Männer Serotoninähnliche Drogen Sind strukturell dem Serotonin ähnlich: Wirken auf den 5-HT_2A Rezeptor Wirkung: Denkbeschwerden, Illusionen, einfache und komplexe Halluzinationen, beeintächtigte Sebstwahrnehmung LSD (Lysergsäurediethylamid) Pharmakokinetik: Oral, 25-300µg, (Albert Hoffmann hat damals 250 µg probiert!), Innerhalb von 60 min absorbiert, Höchste Blutkonzentration nach 3h, Trip 6-8h, In Leber zu 2-oxo-3-hydroxy-LSD metabolisiert, nur in Sehr kleinen Mengen im Urin, Metabolit 16-43x höher konzentriert, Durch Radioimmunmoassay nachweisbar (bis zu 30h nach Einnahme) Psychologische Effekte: Die Tore der Wahrnehmung werden geöffnet, da der Filter im Neocortex durchlässiger wird, Veränderte Wahrnehmung, Selbstwahrnehmung und Emotionen, verändertes Denken und Zeitgefühl, Erregung sensorischer Inputs wird intensiver, Visuelle Veränderungen, Licht, Formen, Farben, Farben können gehört und Töne gesehen werden, Verlust von Grenzen, Rückführung, angeleiteter Trip Toleranz / Abhängigkeit Schnelle physiologische und psychologische Toleranz, cross toleranz, zu Mescalin und Psilocybin (diese Stoffe sind sich sehr ähnlich, Toleranz geht schnell wieder verloren Keine Abhängigkeit Langzeitwirkung Psychisches Ungleichgewicht z.B. Depressionen, Aufbrechen psychischer Störungen, Burnout (Unterbrechung der Persönlichkeit), Flashbacks Bei leichtsinnigem Gebrauch können einen unterdrückte unbewusste Dinge überwältigen => Psychose Glutaminerge NMDA Rezeptor Antagonisten Phencyclidine und Ketamine Sie sind strukturell nicht mit anderen Drogen verwandt und einzigartig in ihrer Wirkung, da sie keinen Effekt bei der Sigaltransduktion von serotonergen, cholinergen und dopaminergen Neuronen hervorrufen. Sie können Psychosen hervorrufen und diese sind langwierig. Ketamine (Ketalar) Wirkungsmechanismus: Nichtkompetetiver Antagonist zu NMDA, 1. Block des offenen Kanals 2. Erniedrigung der Öffnungsfrequenz aktivieren NMDA Rezeptoren im Rückenmark aktivieren absteigende analgetische Wege, bei denen wohl Norepinephrin und Dopamin eine Rolle spielen Kleinen Dosen: Euphorie, Enthemmung, Erregung, die Personen wirken betrunken mit einem weißem Stern im den Augen. Starr und unfähig zu sprechen, schmerzunempfindlich Hohe Dosen: Koma, Stupor Überdosis >1g (2 Wochen Dummheit!!) Ketalar ist die einzige psychedelische Droge, die freiwillig von Affen genommen wird, aber wahrscheilich nur wegen ihrer schmerzhemmenden Wirkung. Nebenwirkungen: Angst, Aggression, Panik, Paranoia, Raserei/Wut, Gewaltsame Reaktionen…, Respiratorische Depression, Lungenedeme Dextromethorpham (DXM) Analgestische Droge, in Husten- und Erkältungsmitteln (Coricidin, Robitussin), Mißbrauch v.a. bei männliche Jugendliche. Blockt die NMDA-Rezeptoren und bewirkt eine Erhöhung der Aktivität der dopaminergen Neurone. Kappa-Opioidrezeptor Antagonist Salvinotin A ist der Wirkstoff aus Salvia divinorum ein Mizgewächs, das zum Heilen und Weissagen seit Jahrhunderten von den Mazteken der Oaxaca in Mexiko genutzt wird. Die fischen Blätter werden gemanscht und im Mund behalten, oder trockene geraucht. Intensive Halluzinationen für einige min bis 1h Der Wirkmechanismus dieser Droge ist unbekannt Ist noch legal ! (weder die Pflanze noch aktives das Agens ist verboten)

		Severe Dopaminergic Neurotoxicity in Primates After a Common Recreational Dose Regimen of MDMA George A. Ricaurte et al., Science Vol. 297, 2260 (2002) Der Artikel „Severe Dopaminergic Neurotoxicity in Primates After a Common Recreational Dose Regimen of MDMA (George A. Ricaurte et al., Science Vol. 297, 2260 (2002))” zeigt die Veränderung von Serotonin- und Dopamin-Neuronen in Verbindung mit der Einnahme von MDMA (Ecstasy). Nach obigem Artikel wirkt MDMA, gerade bei einer Einnahme als Freizeitdroge, als Nervengift für Serotonin-Neurone und Dopamin-Neurone. Diese Eigenschaft wird mit neuropsychiatrischen und motorischen Krankheiten in Verbindung gebracht. Es wird angenommen das „Freizeit-Ecstasy-Konsumenten“ sich unwissentlich einem erhöhten Risiko für solche Krankheiten aussetzten. Heute wird der Konsum von Ecstasy verstärkt auf großen Technopartys beobachtet. Die Teilnehmer dieser nächtlichen Tanzmarathons betrachten die Droge als ungefährlich und verabreichen sich mehrere Dosen in einer Nacht. Eine Dosis beträgt normalerweise 1,6 bis 2,4 mg / kg Körpergewicht. Die wiederholte Einnahme innerhalb kurzer Zeit wird als äußerst gefährlich erachtet und wurde in dieser Studie untersucht. Hierzu wurde, zwei Arten von Primaten, MDMA verabreicht. Als Grundlage nahm man das Konsumverhalten von Partygängern und verabreicht drei Dosen à 2 mg / kg Körpergewicht. Die Dosen wurden in Abständen von drei Stunden verabreicht sodass sich eine Gesamtdosis von 6 mg / kg Körpergewicht ergab. Behandelt wurden jeweils fünf Versuchstiere und drei Kontrolltiere, denen Salzlösung verabreicht wurde. Zwei Wochen nach der Behandlung wurden die Tiere mit Hilfe von chemischen und anatomischen Untersuchungsmethoden untersucht. Abbildung 1 zeigt den Rückgang von Serotonin und Dopamin, sowie von Serotonintransportern und Dopamintransportern in verschiedenen Hirnarealen.



	In Abbildung 2 ist die Dichte von Serotonintransportern und Dopamintransportern in einem Hirnschnitt durch die Stirnbeinregion zu sehen.



Abb.3: MDMA, Strukturformel


		In allen Versuchen ist der Rückgang der Serotoninwerte deutlich zu erkennen. Die Dopaminwerte zeigen sogar, gerade im Bereich des Striatums (wichtiger Bereich im Hirn für Motorik), einen noch stärkeren Rückgang als die Serotoninwerte. Dieses verstärkte Dopamin-Defizit, induziert durch die mehrfache Einnahme von MDMA über mehrere Stunden, wird mit der Entwicklung der Parkinsonkrankheit im jungen Alter und anderen neuropsychiatrischen Krankheiten in Verbindung gebracht. Es konnte bisher nicht gezeigt werden, dass die Zerstörung der Dopaminneuronen durch die Einname von MDMA, der maßgebliche Grund für die Entwicklung von Parkinson im jungen Alter ist. Anzunehmen ist aber, dass neben dem normalen Verfall der Dopaminneurone, wie er mit zunehmendem Alter beobachtet wird, gerade Ecstasy Konsumenten sich einem erhöhten Risiko für neuropsychische Krankheiten ergeben. (Benjamin Neunstöcklin)

	Retraction Ricaurte, G.A. Ein Jahr nach der Veröffentlichung des papers „Severe dopaminergic neurotoxicity in primates after a common recreational dose regimen of MDMA“ (Science 2002) wurden die Ergebnisse durch die Autoren widerrufen. Als Grund für die retraction wurde genannt, dass alle Experimente mit der falschen Substanz durchgeführt wurden - mit methamphetamine statt MDMA. Diese Verwechslung führen die Autoren darauf zurück, dass die Flaschen falsch etikettiert waren: Die MDMA-Flasche wurde zusammen mit einer Methamphetaminflasche am selben Tag und vom selben Hersteller geliefert. Auf Grund einer Verwechslung der Etiketten enthielt die Flasche auf der MDMA stand, in Wirklichkeit Methamphetamin. Für die Substanz Methamphetamin wäre eine dopaminerge/serotonerge Neurotoxizität zu erwarten gewesen. Den Irrtum haben die Autoren dadurch festgestellt, dass sie die Experimente ausdehnen wollten und dabei nach oraler Gabe von MDMA keine dopaminerge Neurotoxizität feststellen konnten. Außerdem ist es ihnen nicht gelungen, die Ergebnisse des Originalpapers zu reproduzieren. Quelle:Ricaurte, G.A., Yuan, J., Hatzidimitriou, G., Cord, B.J. and McCann, U.D. (2003) Retraction. Science, 301, 1479. Folgen der Retraction Das paper “Severe dopaminergic neurotoxicity in primates after a common recreational dose regimen of MDMA” (Ricaurte et al. Science 2002) sowie dessen retraction im September 2003 hatten Auswirkungen auf zwei klinische Studien, die den Einsatz von MDMA als Ergänzung zur Psychotherapie untersuchen sollten. Beiden Studien wurde nach Veröffentlichung des science-papers im Jahr 2002 die Genehmigung gar nicht erst erteilt bzw. entzogen. Es handelte sich um eine durch die Organisation MAPS (Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies) geförderte Studie die von Dr. Mithoefer (University of South Carolina) durchgeführt werden sollte. Die zweite Studie hatte bereits an der Autonomous University Madrid unter der Leitung von Jose Carlos Bouso begonnen. Beide Studien sollten den Einsatz von MDMA bei der Behandlung von PTSD (post traumatic stress disorder) prüfen. 18 Tage nach der retraction des papers im Jahr 2003 wurde die Studie von Dr. Mithoefer wieder genehmigt.

	Der Einsatz von MDMA in der Psychotherapie MDMA dient als Ergänzung zur Psychotherapie. Psychodelic drugs im Allgemeinen erhöhen den Zugang zu psychologischen und emotionalen Prozessen. MDMA erzeugt gewöhnlich ein warmes Gefühl emotionaler Ausgeglichenheit und Selbstannahme. Es reduziert Angst und Defensivität. MDMA ermöglicht den Patienten, dem Therapeuten zu vertrauen und eine Therapeuten-Patienten-Beziehung aufzubauen. Weiterhin senkt es die Hemmschwelle über Themen zu sprechen, die Patienten sonst vermeiden würden. Daher wird MDMA vor allem bei Erkrankungen, die mit Angst verbunden sind eingesetzt, z.B. bei traumatisierten Patienten, die unter einem sogenannten post-traumatic stress-disorder leiden. Ein weiteres Einsatzgebiet ist auch die Behandlung von Krebspatienten um ihnen im Endstadium der Erkrankung die Angst zu nehmen. Hier bietet MDMA eine Alternative zum Einsatz steigender Dosen von Beruhigungsmitteln. Wichtig für den Einsatz in der Praxis ist, das MDMA eine relativ kurze Wirkungzeit hat. Nach Abklingen des Effekts der Droge, können sich die Patienten an die erlebten Gedanken und Gefühle erinnern. Befürworter des Einsatzes von MDMA in der Therapie führen an, dass keine tägliche Gabe von MDMA erfolgt, sondern dass Einzeldosen im Abstand von mehreren Wochen gegeben werden und dass dadurch die negativen Effekte gering seien. Studien die den Einsatz von MDMA und anderen psychoaktiven Drogen in der Therapie prüfen (nicht alle genehmigt): The Medical University of South Carolina: Dr. Michael Mithoefer MDMA in conjunction with cognitive behavioral therapy for the treatment of post-traumatic stress disorder triggered by sexual abuse. Harvard University: John H. Halpern, M.D. Phase II dose-response pilot study of MDMA-assisted psychotherapy in subjects with anxiety associated with advanced-stage cancer Autonomous University of Madrid: Jose Carlos Bouso Administration of MDMA to women with chronic post-traumatic stress disorder as a consequence of sexual assault. A dose finding study. Tel Aviv University: Dr. Moshe Kotler MDMA-assisted Psychotherapy in Twelve People with War and Terrorism-related post-traumatic Stress Disorder University of Arizona: Francisco Moreno Obsessive-compulsive disorder treatment with psilocybin University of California at Los Angeles: Charles Grob Late-stage cancer-related anxiety treated with psilocybin and therapy Quellen:Check, E. (2004) Psychedelic drugs: the ups and downs of ecstasy. Nature, 429, 126-128. www.maps.org (Juliane Schulz)


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